Andrei Korolev, neurolog, mówi nam o terapii botulinowej po niedowładzie spastycznym po udarze..
Spastyczny niedowład
Spastyczna niedowład rozwijająca się po udarze mózgu, z reguły utrzymuje się przez całe życie pacjenta. Jednocześnie rozwijają się wtórne zmiany w mięśniach, ścięgnach i stawach. W związku z tym istotne jest opracowanie metod leczenia spastyczności mięśni, w tym wstrzyknięć toksyny botulinowej..
Andrei Anatolyevich Korolev, neurolog, doktor nauk medycznych, członek Stowarzyszenia Neurologów w St. Petersburgu, Międzyregionalna Organizacja Publiczna Terapeutów Botulinowych
Hipertonus mięśni spastycznych charakteryzuje się występowaniem narastającego oporu przy pierwszych szybkich ruchach biernych, a następnie nagłym jego spadkiem - zjawiskiem "składanego noża" według Sherringtona. Obecnie spastyczność jest rozumiana jako upośledzenie motoryczne, które jest częścią zespołu uszkodzenia górnego neuronu ruchowego, charakteryzującego się zależnym od prędkości wzrostem napięcia mięśni i któremu towarzyszy wzrost odruchów ścięgnistych w wyniku hiper-pobudliwości receptora rozciągającego..
Po rozwinięciu się spastyczna niedowład z reguły utrzymuje się przez całe życie pacjenta. Ponadto, jeśli spastyczność utrzymuje się przez długi czas, rozwijają się wtórne zmiany w mięśniach, ścięgnach i stawach (zwłóknienie, atrofia, przykurcze). Leczenie spastycznego niedowładu jest prawie niemożliwym zadaniem. W związku z tym tak ważne jest opracowanie metod leczenia spastyczności mięśni w oparciu o badanie mechanizmów ich rozwoju..
Do korekcji hipertonusa mięśniowego często stosuje się różne metody fizjoterapii, fizykoterapii, refleksologii, a także leczenie farmakologiczne w postaci wyznaczania środków zwiotczających mięśnie.
Preparaty neurotoksyny botulinowej typu A, jako skutecznej metody leczenia udaru po udarze.
W ostatnich latach preparaty neurotoksyny botulinowej typu A zostały zastosowane w leczeniu spastyczności po udarze.Ta metoda leczenia została zaproponowana lekarzom praktykującym stosunkowo niedawno, pomimo faktu, że pierwszy raport naukowy na temat stosowania blokady toksyny botulinowej pojawił się w druku ponad 20 lat temu.
W porównaniu z istniejącymi metodami leczenia hipertonusa mięśniowego miejscowe podawanie toksyny botulinowej ma wiele niewątpliwych zalet. Po pierwsze, leczenie jest dobrze tolerowane i nie wiąże się z ryzykiem wystąpienia poważnych powikłań. Po drugie, można wybrać jedną lub kilka mięśni do wstrzyknięcia i wybrać dawkę leku, która zapewnia pożądany stopień relaksacji..
Mechanizm działania toksyny botulinowej
Botulizm jest znany jako poważna choroba zakaźna, objawiająca się paraliżem mięśni obwodowych i zaburzeniami autonomicznymi z powodu naruszenia obwodowej mediacji cholinergicznej spowodowanej przez neurotoksynę botulinową. Obecnie znanych jest 8 podtypów serologicznych toksyny botulinowej: A, B, C1, C2, D, E, F, G. Botulizm u ludzi może być wywołany przez serotypy A, B, E, F, G, ale typ A jest najsilniejszy..
Zarówno w swojej naturalnej postaci, jak i w postaci lekarstw, toksyna botulinowa jest mieszaniną różnych białek. Ich głównymi składnikami są neurotoksyny i nietoksyczne białka. Neurotoksyna składa się z dwóch łańcuchów polipeptydowych (lekki - o masie 50 kDa i ciężkiej - o masie 100 kDa), połączonych jedną grupą dwusiarczkową i jednym atomem cynku. Taka struktura cząsteczki neurotoksyny powoduje niezdolność jej konformacji i niestabilność do działania mechanicznych, fizycznych i chemicznych czynników prowadzących do utraty aktywności biologicznej. W swojej postaci dawkowania, łańcuchy neurotoksyn są otoczone i stabilizowane przez duże cząsteczki peptydów hemaglutynin i nietoksyczne białka nie-hemaglutyniny. Duża masa cząsteczkowa nietoksycznej części kompleksu (730 kDa) przeszkadza zarówno w rozszczepianiu neurotoksyny, jak i jej szybkiej dyfuzji do otaczających tkanek, zapewniając w ten sposób lokalizację efektu. Obecność cząsteczek białka jest jednak czynnikiem przyczyniającym się do powstawania przeciwciał neutralizujących cały kompleks neurotoksyny z hemaglutyniną, co może być przyczyną wtórnej niewrażliwości pacjentów na wielokrotne wstrzykiwanie leku..
Skład aminokwasowy neurotoksyny typu A jest odszyfrowany, 448 aminokwasów zawartych w łańcuchu lekkim, 848 w łańcuchu ciężkim Inne serotypy toksyny botulinowej różnią się liczbą i sekwencją aminokwasów, głównie w łańcuchu lekkim.
Głównym mechanizmem działania wszystkich rodzajów toksyn botulinowych jest presynaptyczna blokada uwalniania acetylocholiny z nerwowego końca obwodowej synapsy cholinergicznej..
Przeniesienie impulsu nerwowego w synapsy cholinergicznej następuje w kilku etapach. W presynaptycznym terminalu nerwowym, acetylocholina jest w sposób ciągły syntetyzowana i gromadzi się w postaci pęcherzyków, które są transportowane do błony presynaptycznej, tak że cząsteczka mediatora może dotrzeć do szczeliny synaptycznej i komunikować się ze specyficznymi receptorami cholinergicznymi błony postsynaptycznej. W tym miejscu błony postsynaptycznej występuje potencjał błonowy i dochodzi do skurczu włókien mięśniowych. Jednak proces transportu pęcherzyków acetylocholinowych do błony presynaptycznej nie występuje spontanicznie, ale jest aktywny przy użyciu kompleksu specyficznych białek transportowych, z których głównymi są SNAP-25, syntaksyna i synaptobrewin..
To białka transportowe są celem neurotoksyn botulinowych. Kiedy toksyna botulinowa wchodzi do mięśnia lub innego narządu docelowego (z przepływem krwi podczas zatrucia jadem kiełbasianym lub do celów terapeutycznych po wstrzyknięciu), cząsteczki kompleksu toksyny docierają do zakończeń nerwowych aksonów, przyłączają się do nich, a następnie część neurotoksyny jest wprowadzana do cytosolu w terminalu nerwowym, gdzie rozpada się na krótki i długi łańcuch. Krótki łańcuch (który jest zależną od cynku proteazą) nieodwracalnie i specyficznie rozdziela białko transportowe, uniemożliwiając w ten sposób acetylocholinę przedostanie się do szczeliny synaptycznej i skurczu mięśni.
Wpływ iniekcji toksyny botulinowej i metody ich przedłużania
Po podaniu domięśniowym toksyny botulinowej pojawiają się dwa efekty: bezpośrednie hamowanie neuronów ruchowych alfa na poziomie synaps nerwowo-mięśniowych i hamowanie synapsy cholinergicznej gamma-motoneuronu na błonie intrafusalnej. Zmniejszenie aktywności gamma prowadzi do rozluźnienia włókien włośniczkowych wrzeciona mięśniowego i zmniejsza aktywność aa-aferentów. Prowadzi to do zmniejszenia aktywności obu receptorów mięśniowych w zakresie rozciągania i aktywności eferentnej neuronów ruchowych alfa i gamma. Klinicznie objawia się to wyraźnym rozluźnieniem wstrzykniętych mięśni i znacznym zmniejszeniem bólu w nich..
W przypadku podawania miejscowego w dawkach terapeutycznych toksyna botulinowa nie przenika przez barierę krew-mózg i nie powoduje znaczących efektów ogólnoustrojowych. Proces presynaptycznego rozszczepiania białek transportowych przez toksynę botulinową jest nieodwracalny i zajmuje średnio 30-60 minut, więc specyficzna antytoksyna botulinowa jest skuteczna tylko przez pół godziny po otrzymaniu toksyny przez docelowe narządy. Pomimo faktu, że efekty komórkowe rozwijają się bardzo szybko i nieodwracalnie, kliniczne działanie zwiotczające mięśnie leku po wstrzyknięciu zaczyna objawiać się po kilku dniach. Jednakże obserwacje dotyczą zarówno natychmiastowego wystąpienia efektu, jak i opóźnienia o 3-4 tygodnie..
1-2 miesiące po wstrzyknięciu rozpoczyna się proces wzrostu nowych zakończeń nerwowych z aksonów, gdzie wcześniej transportowano transport acetylocholiny, z utworzeniem nowych funkcjonalnie aktywnych synaps nerwowo-mięśniowych (kiełkowanie), co ostatecznie prowadzi do przywrócenia skurczów mięśni po 3-6 miesiącach po wstrzyknięciu, ale czasami czas trwania efektu utrzymuje się do 1 roku lub dłużej.
Badania histologiczne wykazały, że nawet po 30 powtarzających się wstrzyknięciach do tego samego mięśnia nie występują nieodwracalne odwanianie i atrofia..
Niezwykle ważne jest opracowanie sposobów wzmacniania i przedłużania działania iniekcji, ponieważ częste powtarzane wstrzyknięcia mogą prowadzić do tworzenia przeciwciał, a także znacznie zwiększać koszty leczenia. Okazało się, że bardziej trwałe i pełne efekty toksyny pojawiają się przy maksymalnym skurczu mięśni, z wystarczającym wewnątrzkomórkowym stężeniem jonów wapnia (ewentualnie potasu), gdy są wystawione na działanie niskich temperatur. Dlatego podczas przygotowywania do zastrzyku terapeutycznego przez 2 tygodnie pacjentowi zaleca się przyjmowanie suplementów wapnia i potasu witaminą D, bezpośrednio przed wstrzyknięciem i zaraz po nim, w celu schłodzenia obszaru iniekcji, a także intensywnego napinania mięśni wstrzykiwanych przez 15-30 minut po zabiegu.
Wielkość pola deinneracji spowodowanego wstrzyknięciem toksyny zależy od dawki toksyny i objętości wstrzykiwanego roztworu. Najlepsze wyniki osiąga się przy równomiernym rozkładzie leku w kilku punktach wzdłuż jednego mięśnia. Ponadto, bardziej kompletna blokada terminali nerwowych występuje po wstrzyknięciu toksyny w pobliżu końcowych płytek motorycznych nerwu obwodowego.
Obecnie zgromadzono dowody wskazujące na to, że działanie toksyny botulinowej jest znacznie bardziej złożone i szersze niż tymczasowy lokalny blok przewodzenia w terminalach neuronu ruchowego alfa. Wydaje się, że istnieje blokada zarówno włókien wewnętrznych, jak i zewnętrznych, co może wyjaśniać szerszy zakres działania toksyny na końcówce wrażliwych włókien o różnych modalnościach. W szczególności może to tłumaczyć szybkie działanie przeciwbólowe iniekcji toksyny botulinowej. Ze względu na mechanizm deafferentation receptorów wrzeciona mięśni i innych rodzajów wrażliwych systemów, toksyna botulinowa może mieć pośredni wpływ na zachodzące na siebie części centralnego układu nerwowego. Badanie potencjału motorycznego ujawniło zmniejszenie utajonych okresów jego składowych, zmniejszenie aktywacji kory ciemieniowej i dodatkowy dodatkowy obszar motoryczny podczas pozytonowej tomografii emisyjnej, zmianę wzajemnego hamowania na poziomie rdzenia kręgowego u pacjentów z niedowładem spastycznym po udarze..
Sposób podawania preparatów toksyny botulinowej
Należy unikać podawania więcej niż 300-400 jm podczas jednej sesji wstrzykiwania. Do tej pory nie zidentyfikowano poważnych skutków ubocznych preparatów toksyny botulinowej podczas stosowania go w zalecanych dawkach. Nadmierne osłabienie mięśni może wystąpić, ale z czasem przywraca siłę mięśni. Może również występować wtórna oporność na leki, dla zapobiegania której zaleca się interwał co najmniej 12 tygodni pomiędzy wstrzyknięciami. Nie zaobserwowano również wpływu interakcji toksyny botulinowej i doustnych środków zwiotczających mięśnie o działaniu ośrodkowym..
Do tej pory powszechne stosowanie terapii botulinowej w spastyczności po udarze jest w dużej mierze ograniczone do wysokiego kosztu leku. Jednak badanie przeprowadzone w Niemczech w celu zbadania skuteczności trzech opcji leczenia spastyczności po udarze: fizjoterapii, terapii botulinowej + fizjoterapii, baklofenu + fizjoterapii - wykazało, że zmniejszenie spastyczności za pomocą połączenia toksyny botulinowej i fizjoterapii było trzykrotnie większe niż w przypadku stosowania baklofenu i fizjoterapii, a dziesięć razy więcej niż podczas stosowania pojedynczej fizjoterapii. Ocena kosztów / skuteczności leczenia spastyczności po udarze była niższa przy stosowaniu toksyny botulinowej i fizjoterapii niż w przypadku innych metod leczenia..
Dla bardziej rozsądnej recepty na lek, O'Brien S. (Muscle and Nerve, 1997) zaleca przestrzeganie następującego algorytmu przepisywania preparatów toksyny botulinowej na spastyczność po udarze (rysunek poniżej).
W tym algorytmie C. O'Brien nie zaleca leczenia botulinowego ze stałymi przykurczami w stawach. W sytuacji przykurczu spowodowanego skróceniem ścięgien lub zmian dystroficznych w samym stawie, wprowadzenie toksyny botulinowej rozluźnia mięśnie spastyczne, ale objętość ruchu w stawie nie zwiększa się, a funkcje motoryczne pozostają takie same. Jednak według E. D. Belousovej (Neurological Journal, 2001), ze względu na występowanie niekorzystnego pod względem czynnościowym przykurczu (ręka, deformacja kończyn dolnych), która nie zapewnia funkcjonowania kończyny, objawowy zespół bólowy, wprowadzenie toksyny botulinowej do mięśni spastycznych jest uzasadnione.
Obecnie obliczenia dawki preparatu toksyny botulinowej typu A, a także punktów jego wprowadzenia do mięśni docelowych dla różnych objawów spastyczności po udarze, określa się zgodnie z zaleceniami Brin M. F. i Spasticity Study Group (tabela poniżej).
Zgodnie z tymi zaleceniami, minimalną dawkę neurotoksyny podaje się z niewielkim stopniem spastyczności, maksymalną dawką - z wyraźnym stopniem spastyczności i dużymi rozmiarami mięśni. Całkowita dawka leku nie powinna przekraczać 400 U.
U wszystkich pacjentów z zaburzeniami ruchowymi spastycznymi po udarze, w związku ze zwiększonym napięciem zginacza nadgarstka i palców, zaleca się wprowadzenie toksyny botulinowej do następujących mięśni: zgięcie promieniowe nadgarstka o 20-40 U, zgięcie łokciowe nadgarstka o 20-40 U, uniesienie powierzchni palców o 20-40 U 40 U, zginacz głębokiego palca o 30-60 U. Całkowita dawka leku wynosi 75-150 j. Wstrzyknięcia wszystkich tych mięśni (w 1-2 punktach) wykonuje się igłą iniekcyjną w kierunku poprzecznym do przedramienia, stopniowo wprowadzając lek do każdego mięśnia. W pozostałych docelowych mięśniach kończyny górnej wprowadzenie toksyny botulinowej zależy od wzoru klinicznego..
W kończynie dolnej, ze względu na wzrost napięcia mięśniowego w grupie mięśnia tylnego łydki, okazuje się, która z grupy mięśniówki tylnej łydki (brzuchaty łydki lub płaszczuszek) odgrywa wiodącą rolę w spastyczności. Jeśli wysoki ton w stawie skokowym (z grzbietowym zgięciem stopy) jest określany, gdy staw kolanowy jest przedłużony, ale znacznie osłabia się podczas zgięcia, wskazuje to na wiodącą rolę mięśnia brzuchatego łydki w spastyczności, ponieważ mięsień kolanowy, który uczestniczy jak w zgięciu kolana, odgrywa wiodącą rolę oraz w zgięciu podeszwowym kostki. W tych przypadkach 100-150 U toksyny botulinowej podaje się w czterech punktach mięśnia brzuchatego łydki (25-35 U w każdym punkcie). W przypadkach, gdy spastyczność jest w równym stopniu wywoływana zarówno przez brzuchaty łydki, jak i płaszczkowaty, dodatkowo w dawce 50-100 jm w dwóch punktach (25-50 jm), lek wstrzykuje się do mięśnia płaszczkowatego. Dobór pozostałych mięśni nóg jest również zależny od modelu klinicznego [34].
Maksymalny efekt po leczeniu botulinowym obserwuje się średnio 2-3 tygodnie po wstrzyknięciu. Powtarzający się wzrost spastyczności mięśni występuje z reguły 4-6 miesięcy po wprowadzeniu toksyny botulinowej, co wymaga powtórzenia zabiegu.
Podsumowując, należy zauważyć, że we wszystkich przypadkach po fizjoterapii wymagana jest aktywna fizjoterapia i rehabilitacja ruchowa. Terapia botulinowa nie zastępuje fizjoterapii i fizjoterapii, która stanowi podstawę programu rehabilitacji pacjentów po udarze, ale stanowi jedynie integralną część kompleksowego leczenia rehabilitacyjnego, mającego na celu poprawę czynności motorycznych..
Znaczna liczba problemów związanych ze stosowaniem toksyny botulinowej w spastyczności wymaga dalszych badań. Po pierwsze, czy bezpieczne i skuteczne jest stosowanie dużych dawek toksyny botulinowej, co często jest konieczne w przypadku ciężkiej spastyczności wielu mięśni u pacjentów po udarze? Po drugie, w jakich warunkach od momentu udaru powinno się wykonywać leczenie botulinowe? Po trzecie, jakie są optymalne dawki i punkty podania leku różnym mięśniom? Po czwarte, jaka kombinacja rehabilitacji medycznej i terapii botulinowej jest optymalna w różnych okresach choroby?
Problem leczenia rehabilitacyjnego hipertonusa spastycznego po udarze za pomocą toksyny botulinowej przez wiele lat zajmuje jedno z ważnych miejsc w neurologii i neorehabilitacji praktycznej i wymaga dalszych badań..
Na materiałach lvrach.ru