Toksyna botulinowa - nowe słowo w neurofarmakologii klinicznej

Toksyny botulinowe stały się metodą z wyboru w wielu ciężkich, opornych na tradycyjne terapie. Przestrzeganie zasad stosowania toksyny botulinowej opracowanych na podstawie doświadczeń klinicznych pozwala na zachowanie wrażliwości pacjentów na leki zawierające je przez długi czas..

Toksyna botulinowa typu A (BT-A), białko składające się z ciężkich (100 kD) i lekkich (50 kD) łańcuchów połączonych mostkiem dwusiarczkowym, jest najsilniejszą toksyną 7 odrębnych antygenowo neurotoksyn syntetyzowanych przez beztlenową bakterię Cl. botulinum. Wysoka tropowość BT-A do zakończeń nerwowych cholinergicznych i jego zdolność do blokowania egzocytozy acetylocholiny (ACH) w szczelinie synaptycznej w synapsie nerwowo-mięśniowej w wyniku zniszczenia kompleksu białkowego SNAP-25 pozwala na stan domięśniowego podawania toksyny. Kliniczny efekt BT-A objawia się w postaci rozluźnienia mięśni i możliwości korekcji zaburzeń napięcia mięśni i ruchów. Jednak efekt terapeutyczny BT-A jest odwracalny. Transmisja ACCh jest przywracana przez kiełkowanie końcówek nerwowych i tworzenie nowych kontaktów synaptycznych, które zwykle następuje w ciągu 3-4 miesięcy i ponownie zapewnia unerwienie sparaliżowanego mięśnia. Dlatego należy powtórzyć iniekcje BT-A..
Możliwość wykorzystania terapeutycznego potencjału toksyny botulinowej została po raz pierwszy wyrażona przez Kernera J. na początku XIX wieku. Prorocze przewidywania Kernera spełniły się w 1981 r., Kiedy okulista Scott A. opublikował pierwszy raport na temat leczenia zeza za pomocą BT-A. Scott A. utorował drogę do badań klinicznych nad BT-A w wielu specjalizacjach medycznych - okulistyce, neurologii, otolaryngologii, pediatrii, gastroenterologii, urologii, kosmetologii itp. W ciągu ostatniego ćwierćwiecza pojawiła się stała tendencja do ekspansji oficjalnych i potencjalnych wskazań do terapii BT. -A.

Uzasadnienie leczenia neurotoksyną botulinową

BT-A działa na zarówno wszywkowe włókna mięśniowe, jak i włókna wewnętrzne mięśni wrzecion, zmniejszając w ten sposób aktywność neuronów ruchowych alfa i gamma. Pozwoliło to na użycie toksyny w warunkach o zwiększonej aktywności mięśniowej, takich jak dystonia i spastyczność. BT-A blokuje również uwalnianie się przekaźnika w zakończeniach przed- i post-przestrzennych nerwów cholinergicznych autonomicznego układu nerwowego, co wzbudziło zainteresowanie jego zastosowaniem dla zwiększenia aktywności mięśni gładkich (na przykład, achalazji) lub patologicznej aktywności gruczołów (na przykład nadmiernej potliwości). Ostatnie badania wskazują na zdolność BT-A do hamowania uwalniania glutaminianu związanego z genem kalcytoniny, jak również mediatora zapalnego substancji P, co umożliwia bardziej racjonalne stosowanie BT-A w leczeniu zespołów bólowych. Wiele badań wykazało obecność UBT-A w centralnym mechanizmie działania, chociaż nadal nie jest uważane za istotne klinicznie..

Bezpieczeństwo leczenia BT-A

Z uwagi na to, że BT-A jest coraz częściej używany z szerokim zakresem dozwolonych i niezatwierdzonych odczytów, ważne jest, aby mieć maksymalną wiedzę na temat jego bezpieczeństwa i przenośności. Uznaje się, że leczenie BT-A ma bardzo dobry profil bezpieczeństwa i tolerancji. To stwierdzenie jest poparte wieloletnimi doświadczeniami klinicznymi z użyciem toksyny dla wielu wskazań terapeutycznych, w tym dystonii, spastyczności, zaburzeń mięśni gładkich, chorób gruczołów i zespołów bólowych. Bezpieczeństwo BT-A zostało poddane dokładnej klinicznej ocenie w licznych randomizowanych, kontrolowanych placebo i otwartych badaniach z szerokim zakresem wskazań terapeutycznych..
Leczeniu BT-A może towarzyszyć występowanie niewielkiej liczby działań niepożądanych, głównie ze względu na miejscową dyfuzję toksyny do sąsiednich obszarów: na przykład dysfagię po wstrzyknięciu BT-A do mięśni szyi w leczeniu kręczu szyi lub opadanie powieki górnej powieki i podwójne widzenie w przypadku leczenia BSP lub HS. Ograniczenie dyfuzji neurotoksyny z miejsca wstrzyknięcia wiąże się z dawką leku, objętością roztworu do wstrzykiwań i techniką wstrzykiwania. Ponieważ stopień chemodeneracji tkanek docelowych wytwarzanych przez toksynę zależy od dawki, tak więc działania niepożądane BT-A są uważane za zależne od dawki. Istnieją jednak przeciwstawne poglądy. Tak więc, Lees A.J. et al. nie znaleziono korelacji między dawką toksyny a częstością występowania dysfagii w leczeniu dystonii szyjnej (CD).
Oprócz miejscowych skutków ubocznych istnieje możliwość układowego rozkładu toksyny, która może powodować uszkodzenie bardziej odległych zakończeń nerwowych cholinergicznych, co potwierdzają wyniki badania elektromiograficznego (EMG). Lokalny mechanizm działania BT-A minimalizuje ryzyko efektów ogólnoustrojowych, które mogą mieć charakter immunologiczny - na przykład rzadkie przypadki objawów grypopodobnych, neuropatia splotu ramiennego. Opisano także pojedyncze przypadki uogólnionego osłabienia (zespół podobny do botulizmu), którego patogeneza pozostaje niejasna. Zakłada się, że stopień wiązania toksyny z receptorami nowo wyrośniętych zakończeń nerwowych jest osłabiony, a efekt BT-A po wielokrotnych wstrzyknięciach może objawiać się w pewnej odległości od miejsca wstrzyknięcia z powodu pewnego rozsiewu systemowego..

Ze względu na korelację klinicznego efektu tego rodzaju leczenia ze stopniem lokalnej blokady transmisji nerwowo-mięśniowej, stosowanie BT-A w chorobach z wcześniejszym uszkodzeniem transmisji nerwowo-mięśniowej jest przeciwwskazane. W literaturze opisano przypadek działania ogólnoustrojowego z miejscowym podaniem toksyny w postaci podklinicznego zespołu miastenicznego. Jednak w najnowszych publikacjach można znaleźć opisy udanego stosowania preparatów toksyny botulinowej w leczeniu spastycznego kręczu szyi u pacjentów z miastenią.
Ponieważ terapia BT-A obejmuje regularne powtarzające się iniekcje, kwestia bezpieczeństwa leczenia w długim okresie jest bardzo ważna. Opublikowane badania dotyczące długotrwałego stosowania BT-A potwierdzają utrzymanie korzystnego profilu bezpieczeństwa. Obserwowane w tym samym czasie zdarzenia niepożądane zwykle zlokalizowane w miejscu wstrzyknięcia miały łagodne lub umiarkowane nasilenie, były odwracalne i nie układowe. Metaanaliza bezpieczeństwa i tolerancji BT-A wykazała, że ​​jedynymi działaniami niepożądanymi, które obserwowano znacznie częściej w leczeniu CD i BSP w porównaniu z kontrolą, były miejscowe osłabienie i opadanie powiek. Zasadniczo, wyniki randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych i doświadczenie długotrwałego stosowania BT-A w klinice charakteryzują tę metodę leczenia jako bezpieczną z potencjalnie niższym ryzykiem powikłań w porównaniu z alternatywnymi terapiami..
Oficjalnie zatwierdzone przeciwwskazania do stosowania BT-A są nieliczne. Obejmują one ciążę, a w ostrych stanach różnych chorób zaleca się odroczenie wprowadzenia następnej dawki, aż do wyzdrowienia. Jednak w literaturze nie ma ani jednego sprawozdania na temat negatywnego wpływu BT-A na ciążę, poród lub noworodka. Ponadto liczne publikacje świadczą o bezpiecznym ponownym użyciu BT-A w czasie ciąży..
Wreszcie, powszechne stosowanie BT-A w korekcji zmarszczek hiperkinetycznych u zdrowych osób stanowi kolejny silny dowód na bezpieczeństwo tej terapii..

Praktyczne aspekty leczenia BT-A

BT-A wstrzykuje się do dotkniętych tkanek docelowych (prążkowane i gładkie mięśnie, gruczoły, skóra). Wybór skutecznej dawki zależy głównie od masy mięśniowej - większe mięśnie wymagają dużych dawek. Mniejsze dawki mogą być wymagane u pacjentów z wcześniejszym osłabieniem, kobiet i pacjentów o niskiej masie ciała..
Patologicznie aktywne mięśnie charakteryzują się obecnością przerostu mięśni, gęstości, tkliwości i widocznej patologicznej aktywności mięśniowej. EMG może być przydatne do kontrolowania wprowadzania BT-A do małych lub głębokich mięśni..
Blokada transmisji cholinergicznej indukowanej przez BT-A trwa zwykle 3-4 miesiące. Pacjenci wymagają powtarzających się wstrzyknięć w regularnych odstępach czasu wynoszących 12 tygodni. Początek poprawy zauważono zazwyczaj 1-2 tygodnie po wprowadzeniu BT-A. Okres stabilnego stanu kończy się stopniowym powrotem objawów aż do momentu, w którym wymagane jest powtórzone wstrzyknięcie..

Skuteczność leczenia BT-A

BT-A ustaliło się jako wysoce skuteczna metoda leczenia. Na poziom skuteczności klinicznej BT-A wpływa wiele czynników, takich jak dawka, liczba i lokalizacja zastrzyków, aktywność mięśni i temperatura. Podwyższona temperatura hamuje działanie BT-A, i odwrotnie, hipotermia zwiększa średni czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej o 7 dni.

Niewątpliwymi liderami w zakresie liczby obserwacji i zgromadzonych doświadczeń w stosowaniu BT-A są choroby układu nerwowego, których podstawowym obrazem klinicznym są skurcze mięśni. Miejscowe iniekcje BT-A do mięśni docelowych, które tworzą patologiczne dystoniczne ruchy i postawy, są metodą z wyboru w leczeniu ogniskowej dystonii, która jest oporna na inne terapie, takie jak CD i BSP. W tych chorobach BT-A zapewnia efekt wystarczający do wyeliminowania nieprawidłowych skurczy mięśni przy zachowaniu normalnej funkcji..
U 70% do 90% pacjentów z CD występuje znaczna poprawa w zakresie deformacji postawy i wyraźnego działania przeciwbólowego BT-A. Dokładniejsze podawanie toksyny pod kontrolą EMG pozwala na stosowanie mniejszych dawek. Nawroty choroby z reguły nie osiągają początkowego poziomu ciężkości, a zatem dawki BT-A można zmniejszyć za pomocą powtarzanych wstrzyknięć. Głównym celem leczenia CSD jest osiągnięcie trwałej remisji terapeutycznej..

Miejscowe iniekcje BT-A stały się uznaną metodą z wyboru w leczeniu pacjentów z dość częstą postacią ogniskowej dystonii - BSP. Leczenie za pomocą toksyny zapewnia długi brak objawów choroby aż do rozwoju remisji. Dwanaście lat obserwacji przez Haussermann P. et al. dla pacjentów z BSP potwierdzono, że leczenie BT-A zapewnia długi brak objawów choroby.
Wprowadzenie BT-A do praktyki leczenia GFS doprowadziło do osiągnięcia znaczącej poprawy w prawie 100% przypadków. Cele terapii GFS obejmują zapewnienie poprawy funkcjonalnej, a także zapobieganie ewentualnym powikłaniom estetycznym. Elston J.S. Uważa, że ​​BT-A jest najprostszym i najbezpieczniejszym sposobem leczenia GFS, powodującym osłabienie patologicznych skurczy mięśni przez średnio 15 tygodni.

Innym ważnym wskazaniem do stosowania BT-A jest spastyczność, stan hipertonusa z podwyższonymi odruchami ścięgien spowodowanymi utratą kontroli hamowania przez ośrodkowe neurony. Injekcje BT-A sugerują nowe, skoncentrowane podejście do zarządzania spastycznością. Wskazania do powołania BT-A obejmują spastyczność, upośledzenie funkcji i codzienną aktywność pacjenta; spastyczność odporna na tradycyjne metody leczenia; spastyczność z udziałem mięśni antagonistycznych oddziałujących z funkcją agonistyczną. Zastosowanie BT-A do leczenia spastyczności ma kilka zalet. Ta metoda jest prosta do wykonania i może być stosowana na zasadzie ambulatoryjnej, a toksyna nie wywołuje skutków ubocznych charakterystycznych dla leków ogólnoustrojowych i innych metod leczenia spastyczności..
Celem leczenia spastyczności BT-A jest poprawa funkcji (ruchliwość i zręczność), a co za tym idzie, ułatwienie rehabilitacji, zmniejszenie bólu, zapobieganie rozwojowi przykurczów, ułatwienie wdrożenia procedur higienicznych i poprawa jakości życia pacjenta. Efekt funkcjonalny jest niewątpliwie głównym celem leczenia, którego osiągnięcia nie można jednak oczekiwać w przypadkach ograniczonych lub nieobecnych aktywnych ruchów stawu..

Wśród czynników wpływających na skuteczność terapii spastycznej za pomocą BT-A, dodatkowo rozróżnia się połączenie zastrzyków z fizjoterapią i innymi technikami rehabilitacji. Łączne stosowanie różnych rodzajów leczenia na wczesnym etapie rekonwalescencji (mniej niż 12 miesięcy po udarze) może poprawić długoterminową mobilność pacjentów. Wiele badań wykazało możliwość zwiększenia skuteczności leczenia spastycznego za pomocą elektrostymulacji..
Wiele badań wskazuje na pozytywne efekty iniekcji BT-A pod względem zwiększenia zakresu ruchu, zmniejszenia napięcia mięśniowego lub poprawy chodu u pacjentów z porażeniem mózgowym. Cechy zastosowania BT-A w praktyce pediatrycznej obejmują wprowadzenie toksyny do rosnącego mięśnia i obliczenie wymaganej dawki, biorąc pod uwagę masę pacjenta. Wyniki z Eames N.W.A. pozwól nam mówić o możliwości zastosowania BT-A do zwiększenia długości mięśnia brzuchatego łydki u dzieci, które mogą samodzielnie chodzić z porażeniem mózgowym.
Retrospektywne wieloośrodkowe badanie z największą liczbą obserwacji (758 pacjentów) zostało przeprowadzone przez Bakheit A.M.O., który opisał osiągnięcie dobrego efektu klinicznego z porażeniem mózgowym ze średnim czasem trwania 19 tygodni w 82% dawek BT-A. MacLean J.G. et al. rozważyć terapię BT-A jako integralny składnik długotrwałego leczenia porażenia mózgowego i zalecić stosowanie stymulacji nerwów podczas wstrzyknięcia.
Sposoby zwiększenia skuteczności BT-A w porażeniu mózgowym obejmują prawidłowy dobór pacjentów, prawidłowy dobór docelowych mięśni, obowiązkowe połączenie z fizjoterapią i inne metody programów rehabilitacyjnych.

Odporność na leczenie BT-A

Większość pacjentów z dystonią i spastycznością wymaga iniekcji BT-A przez wiele lat. W niektórych przypadkach wrażliwość na leczenie może być nieobecna już przy pierwszym wstrzyknięciu leku. Ta sytuacja nazywa się pierwotnym oporem. W retrospektywnym wieloośrodkowym badaniu z dużą liczbą obserwacji (758 pacjentów) nie stwierdzono żadnego klinicznego efektu w 3% przypadków porażenia mózgowego. Przyczyny pierwotnej oporności na BT-A, według Poewe W., są prawdopodobnie heterogeniczne i obejmują nieprawidłową identyfikację mięśni do wstrzyknięć, niepowodzenia w rozpoznawaniu głębokich mięśni, niewystarczające dawki i możliwość posiadania niskich mian przeciwciał neutralizujących..
W niektórych przypadkach z dobrym początkowym efektem rozwija się tolerancja na leczenie, określana jako oporność wtórna. W większości przypadków oporność na BSP i GFS nie jest obserwowana nawet po 4 lub 5 latach ciągłego stosowania BT-A, podczas gdy do 15% pacjentów z CDD traci czułość na leczenie po pierwszym i kolejnych wstrzyknięciach BT-A.

Wtórna oporność może być spowodowana przez tworzenie przeciwciał przeciwko toksynie. Uważa się, że pacjenci otrzymujący wyższe dawki indywidualne lub częste iniekcje przypominające mają wyższe ryzyko przeciwciał. Dlatego należy podawać najmniejszą skuteczną dawkę BT-A i tak rzadko, jak to możliwe. Zalecany odstęp między wstrzyknięciami wynosi co najmniej 12 tygodni. Uważa się, że młodsi pacjenci mają większe ryzyko wystąpienia przeciwciał..
Jaka jest taktyka postępowania z pacjentami z pozytywnymi testami na przeciwciała neutralizujące? Obecność przeciwciał nie jest zdaniem pacjenta, pozbawiając go nadziei na możliwość skutecznego leczenia. Pacjenci tacy mają szansę na udaną terapię wstrzyknięciami toksyny serotypu B. Ponadto miano przeciwciał ulega również ewolucji. Po zaprzestaniu leczenia BT-A u większości pacjentów miana przeciwciał anty-bullotoksyny typu A ulegają zmniejszeniu, co daje im możliwość ponownego wykorzystania preparatów BT-A.
W przypadkach negatywnych testów na obecność przeciwciał możliwe są inne przyczyny wtórnego oporu, wśród których, według Gelba D.J. et al., głównym jest możliwa zmiana w dystonicznym wzorze mięśni szyi w CD. Tę zmianę można przezwyciężyć za pomocą zastrzyków kontrolowanych za pomocą EMG..

Wyniki licznych badań sugerują, że wstrzykiwanie preparatów BT-A jest metodą leczenia o wysokim potencjale terapeutycznym. Miejscowe zastosowanie BT-A wyraźnie osłabia dystoniczne i nietonowe hiperkinezje, zmniejsza nasilenie spastyczności, poprawiając w ten sposób jakość życia pacjentów i ich funkcjonalne możliwości. Terapia BT-A jest dobrze tolerowana przez pacjentów i charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa..

Na podstawie .pharmateca.ru