Proces starzenia się i rozwój różnych chorób związanych z wiekiem od dawna interesują naukowców z całego świata, ponieważ dzięki zrozumieniu ich przebiegu możemy nie tylko poprawiać, ale także całkowicie je odwracać. Jednak do niedawna nie było jasne, co rozpoczyna proces starzenia się..
W czasopiśmie Science opublikowano badanie potwierdzające związek procesu starzenia z pogarszaniem się gęsto upakowanych wiązek DNA komórkowego, co w przyszłości może doprowadzić do opracowania metod zapobiegania i leczenia chorób związanych z wiekiem, takich jak rak, cukrzyca i choroba Alzheimera..
Podczas wspólnych badań naukowcy z Instytutu Salk i Chińskiej Akademii Nauk odkryli, że mutacje genetyczne, które leżą u podstaw zespołu Wernera, zaburzenie, które prowadzi do przedwczesnego starzenia się i śmierci, są spowodowane przez pogorszenie więzadeł DNA znanych jako heterochromatyna..
Odkrycie, dokonane dzięki połączeniu komórek macierzystych i technologii edycji genów, może być podstawą do opracowania metod przeciwdziałania zmianom związanym z wiekiem poprzez zapobieganie lub naprawianie uszkodzeń heterochromatyny..
"Nasze odkrycia pokazują, że mutacje w genie powodującym zespół Wernera powodują dezorganizację heterochromatyny i że to zaburzenie struktury DNA jest kluczowym czynnikiem wyzwalającym proces starzenia się" - mówi Juan Carlos Ispisua Belmonte, szef badań. "To odkrycie pozwoliło nie tylko ustalić główną przyczynę starzenia się - zniszczenie heterochromatyny, ale także wykazało, że proces ten jest odwracalny."
Zespół Wernera jest chorobą genetyczną, która powoduje, że ludzie leczyją się szybciej niż zwykle. Występuje raz na 200 000 osób. Osoby z tym zaburzeniem już we wczesnym okresie życia cierpią na choroby związane z wiekiem (zaćma, cukrzyca typu 2, stwardnienie tętnic, osteoporoza i rak), a ich oczekiwana długość życia zmniejsza się do 40-50 lat.
Choroba wywoływana jest przez mutację syndromu RecQ zespołu Wernerskiego lub zredukowanego genu WRN, który generuje białko WRN. Poprzednie badania wykazały, że normalna forma białka jest enzymem, który zachowuje strukturę i integralność ludzkiego DNA. Mutacja tego białka upośledza replikację i naprawę DNA oraz ekspresję genów, która prawdopodobnie spowodowała przedwczesne starzenie. Jednak pozostaje tajemnicą, jak dokładnie zmutowane białko WRN zakłóca te ważne procesy komórkowe..
Podczas swoich badań naukowcy z Instytutu Salk próbowali dokładnie określić, w jaki sposób zmutowane białko WRN powoduje tak wielki chaos komórkowy. Aby to zrobić, stworzyli komórkowy model zespołu Wernera, używając technologii edycji genów w celu usunięcia genu WRN z ludzkich komórek macierzystych. Ten model komórek macierzystych choroby zapewnił naukowcom bezprecedensową możliwość badania szybko starzejących się komórek w laboratorium. Uzyskane komórki naśladowały mutację genetyczną występującą u pacjentów z zespołem Wernera, dlatego zaczęli starzeć się szybciej niż zwykle. Po dokładniejszym zbadaniu naukowcy odkryli, że ekstrakcja genu WRN zaburzyła również strukturę segmentów chromatyny heterochromatyny, które są w skondensowanym (zwartym stanie) podczas cyklu komórkowego..
Struktura DNA działa jak przełącznik kontrolujący aktywność genów i kontrolujący złożone mechanizmy komórkowe. Na zewnątrz wiązek heterochromatynowych znajdują się markery chemiczne, znane jako zakończenia epigenetyczne, które kontrolują strukturę heterochromatyny. Na przykład zmiany tych przełączników chemicznych mogą zmienić strukturę heterochromatyny, powodując ekspresję lub supresję genów..
Naukowcy odkryli, że delecja genu WRN prowadzi do dezorganizacji heterochromatyny, co dowodzi istotnej roli białka WRN w utrzymywaniu struktury heterochromatyny. W trakcie dalszych eksperymentów stwierdzono, że białko wchodzi w interakcje bezpośrednio ze strukturami cząsteczkowymi, które są znane z tego, że stabilizują heterochromatynę, co jest niepodważalnym dowodem bezpośredniego połączenia zmutowanego białka WRN z destabilizacją heterochromatyny..
"Nasze badanie wykazało związek między zespołem Wernera a dezorganizacją heterochromatyny, demonstrując mechanizm molekularny, dzięki któremu mutacja genetyczna prowadzi do ogólnego zaburzenia procesów komórkowych, zapobiegając epigenetycznej regulacji ekspresji genów" - mówi Belmonte. - "Innymi słowy, sugeruje on, że nagromadzone zmiany w strukturze heterochromatyny mogą być główną przyczyną starzenia się komórek. Powstaje pytanie, czy możliwe jest odwrócenie tych zmian, aby zapobiec lub nawet wyleczyć zaburzenia związane ze zmianami związanymi z wiekiem".
Aby ostatecznie określić rolę dezorganizacji heterochromatyny na początku procesu starzenia, wymagane będą dodatkowe badania. Pozwoli to naukowcom zrozumieć, w jaki sposób dezorganizacja wpływa na inne procesy komórkowe związane ze starzeniem, takie jak redukcja końców chromosomów, znanych jako telomery. Ponadto zespół naukowców pracuje nad epigenetyczną technologią edycji, aby odwrócić zmiany epigenetyczne, które odgrywają ważną rolę w procesie błądzenia i rozwoju chorób ludzkich..